北京哪个医院医白癜风 http://wapyyk.39.net/bj/zhuanke/89ac7.html摘要
他汀类药物是一种降脂和减少心血管疾病的药物，在回顾性的临床和动物研究中已经证实了其对缺血性脑卒中的神经保护作用。然而，对于给药途径、时机、种类以及剂量的选择仍有争议，并且还需要综合考虑他汀类药物在脑水肿和血脑屏障损伤中的作用。本研究对他汀类药用于缺血性脑卒中动物模型的文献进行荟萃分析。回顾了他汀类药物在脑梗死、脑水肿、血脑屏障损伤及神经功能转归中最有效的给药方案，描述与他汀类药物使用相关的几个获益指标。在Pubmed、WebofScience和Embase数据库中，搜索暂时性大脑中动脉闭塞（tMCAO）后他汀类药物使用相关的的动物试验。提取的数据包括他汀类药物的类型、剂量、给药时机和给药方法，以及四种预先确定的结局（神经功能预后、脑水肿、血脑屏障破坏、脑梗死）。采用标准化平均差（SMD）方法进行meta分析和分层meta回归分析。最终24项研究纳入研究。分析显示：他汀类药物能显著减少脑梗死体积（p0.）以及脑水肿体积（p0.）且明显改善神经功能预后（p0.）。与阿托伐他汀（p=0.，p=0.）和瑞舒伐他汀（p=0.，p0.）相比，辛伐他汀和普伐他汀在减少脑梗死体积方面最有效。普伐他汀在改善神经功能预后方面优于所有其他药物。皮下注射是所有给药途径中效果最有效的。根据我们的系统评价，他汀类药物治疗可减轻血脑屏障的破坏。
背景
他汀类药物是广泛应用于心脑血管疾病的降脂药物，是一种3-羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂。然而，除了降脂作用外，他汀类药物被认为具有多种作用。先前的动物研究已经证明他汀类药物在降低氧化应激、改善血管内皮功能和减轻炎症反应等脂质依赖方面的作用。尽管已有证据表明他汀类药物具有神经保护作用，但其相关机制仍待进一步验证。本研究对缺血性脑卒中动物模型进行了荟萃分析和系统综述，研究他汀类药物的神经保护作用，以阐明他汀类药物在缺血性脑卒中的多种作用。这项荟萃分析将作为将来设计动物试验研究的工具，以阐明他汀类药物在颅脑损伤中的作用机制，并为进一步的临床研究提供初步指导。方法检索词：(((*statin)和brain)和(edema或oedema或bloodbrain))和(ischemia*或者ischemia*或stroke或infarction)。数据库：PubMed、WebofScience及Embase；由两位独立的研究者进行筛选，以确定每项研究的研究调查是否适合用于此荟萃分析。预定的主要终点包括：脑梗死体积、脑水肿体积、血脑屏障（BBB）破坏程度和神经/功能转归情况。从最终纳入研究的文章中，提取了以下数据：动物种类、动物体重、每个实验/治疗组和对照组的动物数量、给药类型、给药剂量、给药时机（闭塞前和/或闭塞后）、给药方法、途径，主要终点指标（梗死体积、水肿体积、血脑屏障破坏程度和神经功能转归情况）。通过脑成像定量和脑含水量（湿/干）测量来确定脑梗死和水肿的体积；通过蛋白标记或染色测量对血脑屏障通透程度做定量分析；通过神经功能测试评分评估神经功能预后。
结果
在最初搜索的篇文章，有17篇因为被撤回、观察性、综述性、或者基于临床的研究而被排除。在第二次筛选后，42篇因为相关的研究调查不适合这荟萃分析而排除，例如使用了非他汀类药物进行干预、非中风模型、脑出血模型或非脑缺血模型的研究。其中有三项研究符合纳入标准，但因没有提供数据，也无法获得数据而排除。33项研究因使用非小鼠或非tMCAO模型、或主要终点不同而排除（图1）。最终有24项研究符合本荟萃分析的最终纳入标准，被纳入本荟萃分析（表1）。图1:研究选择的流程图
表1:使用他汀类药物进行神经保护的动物研究
Meta分析评估他汀类药物的在改善缺血性脑卒中后脑损伤作用的荟萃分析表明，他汀类药物治疗在减少脑梗死体积（p0.）、脑水肿体积（p0.）和改善神经功能缺损转归等（p0.）方面具有统计学意义（图2）。
图2:他汀类药物对a、脑梗死b、神经功能预后c、脑水肿影响的荟萃分析；水平线表示个体标准化平均差（SMD）的95%置信区间，菱形表示整体SMD和置信区间
Meta回归分析
脑梗死
对于脑梗死体积测量结果研究，进行回归分析表明，普伐他汀和辛伐他汀在减少脑梗死体积方面最有效，SMD最大（图3a）。辛伐他汀和普伐他汀的疗效之间没有统计学差异（图5a）。给药剂量和给药时间对药效大小无显著影响。不同给药方式，疗效不同，其中皮下注射他汀类药物比胃管给药（p=0.）、腹腔注射（p=0.）和口服给药（p=0.）有更大的疗效，但静脉注射（IV）没有同样的疗效。然而，静脉给药明显比口服给药更有效（p=0.）（图4a和5b）。
图3:不同类型他汀类药物对a、脑梗死b、神经功能预后的影响
图4:不同给药途径对a、脑梗死b、神经功能预后的影响
图5:a、不同他汀类药物对缺血性脑卒中后脑梗死转归的保护作用b、不同给药方法对改善脑梗死预后的效果
神经功能预后
与对脑梗死体积的影响相似，普伐他汀在改善神经功能预后方面也最有效，且产生的疗效明显大于阿托伐他汀（p=0.）、瑞舒伐他汀（p=0.）和辛伐他汀（p=0.）（图3b和6a）。评价神经功能预后的研究采用三种不同给药方式（口服、胃管和皮下注射）中的一种。其中，皮下注射给药比口服（p=0.）和胃管（p=0.）给药更有效（图4b和图6b）。并且他汀类药物的给药剂量和给药时间对神经功能预后没有显著影响。
图6:a、不同他汀类药物对缺血性脑卒中后神经功能损伤的保护作用b、给药途径和缺血性脑卒中后的神经功能预后
血脑屏障破坏
四项研究分别通过放射性标记α-氨基异丁酸（AIB）、伊文氏蓝染料外渗或血红蛋白外渗来测量血脑屏障的破坏程度。其中两项研究在tMCAO后给予辛伐他汀，一项研究在tMCAO后给予阿托伐他汀，一项研究在整个实验过程中（前和后）持续给予20mg/kg普伐他汀。所有研究均发现：他汀类药物的使用减轻了血脑屏障的损伤。Nagaraja等的研究：在tMCAO后30分钟，向两个治疗组（每组n=4）分别皮下注射20mg/kg或40mg/kg辛伐他汀，与对照组相比，治疗组大鼠的血脑屏障损伤程度显著降低（p0.05）；并且这些改善没有剂量依赖性（20mg/kg组减少54.9%，40mg/kg组减少53.9%）。Chen等研究发现，即使在缺血性脑卒中7天后，每天服用1mg/kg的辛伐他汀，通过伊文氏蓝染料外渗（对照组为17.03ng/mg组织，治疗组为13.ng/mg组织）测量血脑屏障损伤程度，也能显著减轻大鼠血脑屏障的损伤（p0.05）。Elewa等研究了5mg/kg和15mg/kg阿托伐他汀对tMCAO后血脑屏障的保护作用，发现只有高剂量组才有显著的保护作用（p0.05）。其次，Trinkl等将试验小鼠接受20mg/kg普伐他汀预处理4周后，进行tMCAO处理，研究缺血性脑卒中后基底节和皮层两个脑区的血脑屏障损伤情况。他们的研究结果表明，与对照组小鼠相比，普伐他汀显著减轻治疗组小鼠基底节的血脑屏障损伤程度（p0.01），但没有减轻皮质部位血脑屏障损伤程度（p=0.）。
他汀类药物的给药时机
他汀类药物的给药时机也是临床一个重要的考虑因素。在目前的研究中，主要进行分析研究的给药时间包括：闭塞前，闭塞后，以及持续给药，发现在不同给药时机，没有发现梗死体积或神经功能转归的显著差异。进一步细化给药时机，将给药时机进一步分为：将分为急性期前给药、急性期前持续给药、急性期后给药、急性期后持续给药。发现每种给药时机对脑梗死体积以及神经功能转归方面无显著性差异。但是其中采用预处理使用他汀类药物的研究绝大多数采用的给药方式是皮下注射，这可能导致了部分数据的显著异质性，且目前研究中可用的研究数量较少，因此他汀类药物给药时机的影响仍然没有定论，值得进一步研究。讨论这项荟萃分析证实了他汀类药物以多种方式给药对缺血性脑卒中大鼠模型的神经保护和改善缺神经功能预后的作用，并证实了普伐他汀和辛伐他汀相对于其他他汀类药物的疗效优势。分析还表明，皮下注射是最有效的给药方法，而他汀类药物的剂量和给药时机没有显著差异。其次，我们的系统评价显示他汀类药物在减轻脑缺血性卒中后脑水肿和血脑屏障损伤中的作用。之前的一些观察性研究支持他汀类药物的使用与缺血性脑卒中后神经功能改善和死亡率降低之间的相关性。年，一项系统回顾和荟萃分析对9项观察性研究（共名患者）进行了分析，得出结论：卒中发作时，他汀类药物治疗与90天时的预后改善相关。此外，来自另外18项研究名受试者的数据分析表明，在脑卒中发作时使用他汀类药物与90天死亡率降低可能有关。大部分的临床试验研究均证实他汀类药物的使用和缺血性脑卒中后的神经保护是有相关性的。其次，关于他汀类药物的使用和缺血性脑卒中的另一个
